AUTHOR=Zhang Yao , Ma Rong-Hong , Li Xia-Chun , Zhang Jia-Yu , Shi Hai-Rong , Wei Wei , Luo Dan-Ju , Wang Qun , Wang Jian-Zhi , Liu Gong-Ping 

TITLE=Silencing I2PP2A Rescues Tau Pathologies and Memory Deficits through Rescuing PP2A and Inhibiting GSK-3β Signaling in Human Tau Transgenic Mice

JOURNAL=Frontiers in Aging Neuroscience

VOLUME=6

YEAR=2014

URL=https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2014.00123

DOI=10.3389/fnagi.2014.00123

ISSN=1663-4365

ABSTRACT=<p>Increase of inhibitor-2 of protein phosphatase-2A <inline-formula><mml:math id="M1" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mfenced separators="" open="(" close=")"><mml:mrow><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:mrow></mml:mfenced></mml:math></inline-formula> is associated with protein phosphatase-2A (PP2A) inhibition and tau hyperphosphorylation in Alzheimer’s disease (AD). Down-regulating <inline-formula><mml:math id="M2" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> attenuated amyloidogenesis and improved the cognitive functions in transgenic mice expressing amyloid precursor protein (tg2576). Here, we found that silencing <inline-formula><mml:math id="M3" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> by hippocampal infusion of <inline-formula><mml:math id="M4" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>Lenti - siI</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> down-regulated <inline-formula><mml:math id="M5" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> (~45%) with reduction of tau phosphorylation/accumulation, improvement of memory deficits, and dendritic plasticity in 12-month-old human tau transgenic mice. Silencing <inline-formula><mml:math id="M6" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> not only restored PP2A activity but also inhibited glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) with a significant activation of protein kinase A (PKA) and Akt. In HEK293/tau and N2a/tau cells, silencing <inline-formula><mml:math id="M7" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> by <inline-formula><mml:math id="M8" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>pSUPER - siI</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> also significantly reduced tau hyperphosphorylation with restoration of PP2A activity and inhibition of GSK-3β, demonstrated by the decreased GSK-3β total protein and mRNA levels, and the increased inhibitory phosphorylation of GSK-3β at serine-9. Furthermore, activation of PKA but not Akt mediated the inhibition of GSK-3β by <inline-formula><mml:math id="M9" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> silencing. We conclude that targeting <inline-formula><mml:math id="M10" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> can improve tau pathologies and memory deficits in human tau transgenic mice, and activation of PKA contributes to GSK-3β inhibition induced by silencing <inline-formula><mml:math id="M11" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula><italic>in vitro</italic>, suggesting that <inline-formula><mml:math id="M12" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:msubsup><mml:mrow><mml:mtext>I</mml:mtext></mml:mrow><mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn></mml:mrow><mml:mrow><mml:mtext>PP2A</mml:mtext></mml:mrow></mml:msubsup></mml:math></inline-formula> is a promising multiple target of AD.</p>